CJC-1295 и Ipamorelin — два различни пътя до растежния хормон

CJC-1295 и Ipamorelin се обсъждат заедно толкова последователно, че двойката може да изглежда като една тема. Не е. Двата пептида достигат до растежния хормон през различни рецептори, охарактеризирани са с осем години разлика от различни групи и по различни причини, и са стигнали до много различни етапи на проучване при хора.

CJC-1295 е аналог на хормона, освобождаващ растежния хормон. Jetté и колеги го идентифицират през 2005 г. като тетразаместена форма на човешкия GRF(1-29) с добавено производно на лизина, N-епсилон-3-малеимидопропионамид, на C-края, и съобщават, че такива биоконюгати на hGRF(1-29) с албумин активират GRF рецептора в предния дял на хипофизата при плъхове (1).

Ipamorelin е пентапептид, Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, описан от Raun и колеги през 1998 г. Профилирането му с GHRP и GHRH антагонисти отнася действието му към онова, което тези автори наричат GHRP-подобен рецептор, а не към GHRH рецептора (2) — мишената, която по-късната изпитвателна литература назовава, когато описва ipamorelin като агонист на грелиновия рецептор (3).

Нито едно от двете съединения няма разрешение за употреба където и да е. Всичко по-долу описва какво е измерило дадено публикувано проучване в собствените си обекти — клетъчни култури, плъхове, прасета или доброволци — и нищо от него не е протокол, който някой да следва.

Освобождаването на растежен хормон от предния дял на хипофизата може да бъде задвижено през два различни рецептора и точно това е причината двете съединения изобщо да се споменават в едно изречение. Единият е рецепторът на хормона, освобождаващ растежния хормон. Другият е рецепторът на секретагозите на растежния хормон — този, който се активира от грелин и от синтетичните пептиди, създадени да го имитират.

Най-ясното доказателство, че това са отделни пътища, се появява преди което и да е от двете съединения да съществува. Bowers и колеги дават на 18 здрави мъже синтетичен хексапептиден секретагог в дози 0,1, 0,3 и 1,0 µg/kg венозно болусно и го сравняват с GHRH-(1-44)-NH2 в доза 1,0 µg/kg. Средният пиков серумен GH е 1,2 ± 0,3 µg/L при плацебо и съответно 7,6 ± 2,5, 16,5 ± 4,1 и 68,7 ± 15,5 µg/L при трите дози на секретагога (5).

Важният резултат е какво се случва, когато двете се дадат заедно: субмаксимални дози от секретагога плюс GHRH стимулират освобождаването на GH синергично, което авторите тълкуват като доказателство, че двете действат независимо едно от друго (5). Два входа, които се събират в една клетка, а не два начина да се натисне един и същ ключ.

Това е твърдение за устройството на пътищата, публикувано през 1990 г., с GHRP-6, а не с ipamorelin, и с нативен GHRH, а не с негов аналог. То е причината литературата изобщо да съчетава GHRH аналог със секретагог. То не е резултат за CJC-1295 и Ipamorelin, които това проучване изпреварва с повече от десетилетие, и нито едно цитирано тук изпитване не е тествало двете заедно.

Най-важното, което трябва да се знае за CJC-1295, е че под това име се движат два различни материала. Разликата е комплекс за афинитет към лекарството — drug affinity complex, DAC — и той променя колко дълго се задържа пептидът с около три порядъка.

Jetté и колеги изграждат съединението точно около този механизъм. Синтезирани са три малеимидо производни на човешкия GRF(1-29) и са биоконюгирани с човешки серумен албумин; реактивната група се свързва със свободната тиолова група на Cys34 на серумния албумин, което авторите описват като полезен начин за удължаване на плазмения полуживот. CJC-1295 все още се открива в плазмата отвъд 72 часа, а Western blot на плазма от инжектиран плъх намира имунореактивния му вид върху лентата на серумния албумин — появява се след 15 минути и остава в кръвообращението отвъд 24 часа (1).

При здрави възрастни Teichman и колеги изчисляват полуживота на този конюгат на 5,8 до 8,1 дни (4). Ionescu и Frohman, работили със същото съединение, го формулират още по-направо: GHRH аналог, който след инжектиране се свързва трайно с ендогенния албумин, полуживот 8 дни (7).

За мащаб си струва да се види какво точно е създаден да надживее този дизайн. Frohman и колеги измерват полуживота на GRH(1-44)-NH2 на 6,8 минути след венозно инжектиране при здрави лица и назовават механизма — плазмена дипептидиламинопептидаза, която разцепва пептида до GRH(3-44)-NH2, продукт с по-малко от една хилядна от биологичната активност на изходния (8). Teichman и колеги започват своята статия от същата предпоставка: терапевтичната употреба на GHRH е ограничена от краткото му действие (4).

Материалът, описван като CJC-1295 без DAC, е пептидът без връзката, която прави всичко изброено възможно — на практика модифициран GRF(1-29), без нищо, което да го свърже с албумина. Всяка публикувана фармакокинетична стойност, цитирана за CJC-1295, принадлежи на конюгата. При подготовката на този текст не беше намерено рецензирано фармакокинетично проучване на препарат без DAC, затова тук не се публикува полуживот за него.

Ipamorelin се описва почти навсякъде като селективен. Твърдението е вярно, идва от статията, която го характеризира, и е по-тясно от начина, по който обикновено се преразказва.

Raun и колеги измерват освобождаването на GH в три системи. В първични хипофизни клетки от плъх ipamorelin освобождава GH с потентност и ефикасност, близки до тези на GHRP-6 — EC50 1,3 ± 0,4 nmol/l и Emax 85 ± 5% срещу 2,2 ± 0,3 nmol/l и 100% за GHRP-6. При плъхове, анестезирани с пентобарбитал, ED50 е 80 ± 42 nmol/kg срещу 115 ± 36 nmol/kg за GHRP-6. При будни прасета ED50 е 2,3 ± 0,03 nmol/kg с Emax 65 ± 0,2 ng GH/ml плазма, близко до GHRP-6 с 3,9 ± 1,4 nmol/kg и 74 ± 7 ng/ml; GHRP-2 е по-потентен, но по-малко ефикасен — 0,6 nmol/kg и 56 ± 6 ng/ml (2).

Самата работа по селективността е направена при прасета и точно това се предава най-неточно. Нито един от изследваните секретагози — ipamorelin, GHRP-6 или GHRP-2 — не променя плазмените нива на FSH, LH, пролактин или TSH. Разграничението идва от надбъбречната ос: GHRP-6 и GHRP-2 повишават ACTH и кортизол, докато ipamorelin не ги повишава до нива, различаващи се значимо от наблюдаваните след стимулация с GHRH, и не ги повишава дори при дози над 200 пъти по-високи от собствената му ED50 за освобождаване на GH (2).

Тоест пролактинът не е това, по което онова проучване при прасета разграничава съединенията; разграничават ги ACTH и кортизолът. Пролактинът все пак присъства в човешкия запис, но от друга статия: сред 18-те мъже на Bowers и колеги серумните нива на пролактин и кортизол се повишават около двукратно спрямо изходните, и то само при най-високата доза от хексапептида — 1,0 µg/kg (5). Две проучвания, два вида, два различни секретагога — и в нито едно от тях ipamorelin не е измерван при хора спрямо тази крайна точка.

И двете съединения имат данни при хора. Нито едно няма завършена програма за разработване, а двата записа спират на различни места и по различни причини.

За CJC-1295 публикуваната работа при хора са две проучвания от 2006 г. Teichman и колеги провеждат две рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно слепи изпитвания с възходяща доза, с продължителност 28 и 49 дни, в два изследователски центъра, при здрави лица на възраст от 21 до 61 години. След еднократно инжектиране средният плазмен GH се повишава 2 до 10 пъти за шест дни или повече, а средният плазмен IGF-I — 1,5 до 3 пъти за девет до единайсет дни; след многократни дози средният IGF-I остава над изходното ниво до 28 дни. Изчисленият полуживот е 5,8 до 8,1 дни и не са съобщени сериозни нежелани реакции (4).

След това Ionescu и Frohman задават по-тесен въпрос — дали непрекъснатата стимулация заличава естествения пулс. С вземане на кръв на всеки 20 минути в продължение на 12 часа през нощта, при здрави мъже на възраст от 20 до 40 години, преди и една седмица след еднократна доза от 60 или 90 µg/kg, те откриват непроменени честота и големина на пулсовете, докато най-ниските стойности на GH се повишават 7,5 пъти (P < 0,0001), средният GH — с 46% (P < 0,01), а IGF-I — с 45% (P < 0,001) (7). Това са подробности от дизайна на изпитванията и са дадени тук, защото резултатите не се четат без тях.

За ipamorelin човешкият запис започва с фармакокинетика. Gobburu и колеги изследват пет 15-минутни инфузионни скорости, от 4,21 до 140,45 nmol/kg, с по осем здрави мъже на всяко дозово ниво, и съобщават дозово-пропорционална кинетика, терминален полуживот от два часа, клирънс 0,078 L/h/kg и еднократен епизод на освобождаване на GH с пик на 0,67 часа, след което концентрациите спадат до пренебрежими при всяка доза (6).

След това съединението е насочено към показание, което няма нищо общо с растежа. Helsinn Therapeutics разработва ipamorelin за постоперативен илеус, изхождайки от това, че стимулацията на грелиновия рецептор има прокинетичен ефект в стомашно-чревния тракт. Изпитването фаза 2 за доказване на концепцията, регистрирано като NCT00672074 и проведено от април 2008 до декември 2009 г., включва 117 пациенти с резекция на тънко и дебело черво, от които 114 формират популациите за безопасност и за модифициран анализ по намерение за лечение, и прилага 0,03 mg/kg венозно два пъти дневно от първия до седмия следоперативен ден или до изписване. Медианното време до първото понесено твърдо хранене е 25,3 часа при ipamorelin срещу 32,6 часа при плацебо — разлика, която не достига значимост при p = 0,15. Авторите заключават, че схемата се понася добре и че няма значими разлики между ipamorelin и плацебо в основния и вторичните анализи за ефикасност (3).

Това е всичко. За CJC-1295 — две проучвания от 2006 г. на GH и IGF-I при здрави доброволци. За ipamorelin — фармакокинетично проучване от 1999 г. и едно изпитване фаза 2 при чревно показание, чиято основна крайна точка не е постигната. Да се съобщят и двете направо е по-полезно от каквото и да е описание на механизма.