NAD+ и SS-31 — два пътя към митохондрията, две много различни доказателствени бази
И двете съединения са насочени към митохондрията и оттам приликите свършват. Почти всяка човешка стойност, цитирана за NAD+, идва от изпитване на перорален предшественик, докато SS-31 има изпитване от фаза 3, което не постига нито една от първичните си крайни точки — и точно този неуспех е по-информативният резултат.
Две съединения в този каталог са насочени към една и съща органела. NAD+ и SS-31 се обсъждат в контекста на митохондриалната функция и стареенето, но извън това нямат почти нищо общо — нито химията им, нито предполагаемият механизъм, а най-малко видът доказателства, които съществуват за тях.
SS-31, познат и с международното си непатентно наименование elamipretide, е преминал през плацебо-контролирано изпитване от фаза 3 при 218 възрастни с първична митохондриална миопатия. Изпитването не постига нито една от двете си първични крайни точки (1). За NAD+ не съществува нищо с такава форма, а причината е по-странна, отколкото изглежда на пръв поглед: почти цялата човешка литература за NAD+ изследва друго — пероралните предшественици nicotinamide riboside и nicotinamide mononucleotide.
Точно тази асиметрия е темата на текста. Провалено изпитване от фаза 3 и непроверен механизъм не са две степени на едно и също нещо. Те стоят по различни оси, а провалилото се изпитване е несравнимо по-информативното от двете.
218
Възрастни, рандомизирани в изпитването от фаза 3 при миопатия
elamipretide 40 mg/ден · 24 седмици (1)
−3,2 m
Разлика спрямо плацебо в теста за шестминутно ходене
първична крайна точка · p = 0,69 (1)
142%
Повишение на NAD+ в цяла кръв при перорален предшественик
nicotinamide riboside 1000 mg · 2 седмици (5)
2025
Първо одобрение на elamipretide, при синдром на Барт
ускорено одобрение · САЩ (10, 12)
NAD+ е коензим, а не пептид
Каталогът подрежда NAD+ до цял рафт пептиди и си струва да се каже направо, че той не принадлежи към този клас. Никотинамид адениндинуклеотидът е динуклеотиден коензим, който присъства във всяка клетка. Никой не го е проектирал срещу мишена.
Той пренася електрони в редокс реакции и отделно се изразходва като субстрат от сиртуините и другите зависими от NAD+ ензими. Не е агонист на нищо. Той е част от машината, а не сигнал, подаден към нея.
Тази разлика променя начина, по който се чете литературата. За един пептид въпросът е към какво се свързва. За NAD+ въпросът е дали концентрацията му изобщо може да бъде повлияна и дали промяната ѝ води до нещо надолу по веригата.
Какво всъщност е било прилагано в човешките изпитвания
NR
Nicotinamide riboside
Перорален предшественик. В осемседмично плацебо-контролирано изпитване при здрави хора с наднормено тегло дози от 100 mg, 300 mg и 1000 mg дневно повишават NAD+ в цяла кръв съответно с 22%, 51% и 142% в рамките на две седмици (5). Кръстосано изпитване дава на 12 възрастни мъже по 1 g дневно в продължение на 21 дни и съобщава повишен NAD+ метаболом в скелетния мускул без промяна в мускулната биоенергетика (6). Дванадесетседмично изпитване с 2000 mg дневно при мъже със затлъстяване и инсулинова резистентност не отчита подобрение нито в инсулиновата чувствителност, нито в глюкозния метаболизъм (7).
NMN
Nicotinamide mononucleotide
Другият перорален предшественик. В 60-дневно изпитване 80 здрави хора на средна възраст получават плацебо или 300 mg, 600 mg и 900 mg дневно; концентрациите на NAD в кръвта се повишават статистически значимо във всички групи с NMN на 30-ия и на 60-ия ден спрямо плацебо и спрямо изходното ниво, всички при p ≤ 0,001 (8). Измереното там е концентрация, а концентрацията не е изход.
NAD+
Самият NAD+
Много по-малко. Пилотно проучване влива NAD+ интравенозно със скорост 3 μmol/min в продължение на шест часа и съобщава, че до втория час не се наблюдава промяна в плазмения NAD+ или в метаболитите му — картина, която авторите разчитат като бързо и пълно отстраняване от плазмата (9). Това е фармакокинетично наблюдение, а не изпитване с клинични крайни точки.
Проверете коя молекула е била в изпитването
Почти всяка човешка стойност, цитирана за NAD+, идва от изпитване на nicotinamide riboside или nicotinamide mononucleotide, приемани през устата, а не от директно приложен NAD+. Трите са свързани, но не са едно и също съединение и изпитване на предшественик не може да отговори какво прави самият NAD+. Всяка стойност за NAD+ на тази страница назовава съединението, което наистина е било прилагано.
SS-31 се свързва с липид, а не с рецептор
SS-31 е тетрапептид, изграден от редуващи се катионни и ароматни остатъци, а предполагаемият му механизъм е необичаен. Вместо да се закотви в рецептор, той се концентрира във вътрешната митохондриална мембрана и се свързва с кардиолипина — фосфолипидът, който дава нагънатата форма на тази мембрана.
Birk и колеги съобщават през 2013 г., че SS-31 се свързва с висок афинитет с кардиолипина, инхибира пероксидазната активност на цитохром c и предотвратява пероксидацията на кардиолипина, а предварителното третиране защитава кристите и запазва възстановяването на ATP при реперфузия в модел на бъбречна исхемия (4).
Липидна мишена вместо рецепторна е наистина различен подход и това е частта от историята на SS-31, която се разказва най-често. Тя е и частта, която тежи най-малко, защото механизмът описва какво едно вещество би могло да прави, докато какво се е случило при прилагането му съобщава само изпитването.
В какво е изпитван elamipretide
- Първична митохондриална миопатия — MMPOWER-3
- Фаза 3, рандомизирано, двойно сляпо, плацебо-контролирано. 218 участници с генетично потвърдено заболяване, 40 mg/ден подкожно в продължение на 24 седмици. Нито една от първичните крайни точки не е постигната: −3,2 m в теста за шестминутно ходене (p = 0,69) и −0,07 в общия скор за умора (p = 0,37) (1).
- Синдром на Барт — TAZPOWER
- Кръстосано изпитване от фаза 2/3, 12 участници, 40 mg/ден по 12 седмици на рамо с четириседмичен период на изчистване. Рандомизираната част не постига първичните си крайни точки; отвореното продължение съобщава +95,9 m в теста за шестминутно ходене (p = 0,024) и −2,1 точки в оценката на симптомите на 36-та седмица (2).
- Суха възрастово обусловена макулна дегенерация — ReCLAIM-2
- Фаза 2, 176 рандомизирани — 117 на elamipretide и 59 на плацебо. Първичните крайни точки за зрителна острота и площ на атрофията не са постигнати; изпитването съобщава 43% намаление на средната прогресия на загубата на елипсоидната зона и 47% намаление при частичното ѝ отслабване, второто при номинално p = 0,0040 (3).
- След MMPOWER-3 — post hoc анализ
- При участниците с варианти в mtDNA репликационния апарат в съчетание с хронична прогресираща външна офталмоплегия post hoc анализът на същото изпитване съобщава 37,3 m в теста за шестминутно ходене на 24-та седмица срещу −8,0 m при плацебо (p = 0,0024). Това е находка в подгрупа от изпитване, което не постига първичните си крайни точки, и е използвана за планиране на следващо изпитване, а не като заявен резултат (11).
NAD+ и SS-31 едно до друго
Двете никога не са сравнявани в едно и също изпитване и нищо в тази таблица не е резултат от пряко сравнение. Всяка колона представя онова, което е публикувано за съответното съединение само по себе си, а двете литератури се различават толкова по вид, че повечето редове са описания, а не числа.
| Параметър | NAD+ | SS-31 (elamipretide) |
|---|---|---|
| Какво представлява | Динуклеотиден коензим, присъстващ във всяка клетка — не е пептид и не е проектиран срещу мишена | Синтетичен тетрапептид от редуващи се катионни и ароматни остатъци, познат и като elamipretide |
| Предполагаем механизъм | Субстрат и преносител на електрони: изразходва се в редокс реакции и от сиртуините и другите зависими от NAD+ ензими | Свързва се с кардиолипина във вътрешната митохондриална мембрана, вместо да действа върху рецептор (4) |
| Какво всъщност е изпитвано при хора | Почти изцяло пероралните предшественици nicotinamide riboside и nicotinamide mononucleotide; директно приложеният NAD+ присъства главно като малки фармакокинетични проучвания (5, 6, 7, 8, 9) | Самото съединение, приложено подкожно, в рандомизирани плацебо-контролирани изпитвания при три отделни състояния (1, 2, 3) |
| Най-висока достигната фаза | Няма изпитване на самия NAD+ отвъд малки фармакокинетични проучвания; цитираните тук изпитвания на предшественици са малки рандомизирани изпитвания при здрави доброволци и метаболитни популации (5, 6, 7, 8, 9) | Фаза 3 при първична митохондриална миопатия — 218 възрастни за 24 седмици (1) |
| Резултат на това ниво | NAD+ в кръвта се повишава при прием на предшественици; функционалните и метаболитните показатели са смесени, а дванадесетседмично изпитване с 2000 mg NR дневно не отчита подобрение на инсулиновата чувствителност (5, 7, 8) | Нито една първична крайна точка не е постигната на 24-та седмица — −3,2 m в теста за шестминутно ходене (p = 0,69) и −0,07 в общия скор за умора (p = 0,37) (1) |
| Регулаторен статус | Само за изследователски цели. Нищо от цитираната по-горе работа не подкрепя разрешение за употреба, а Peptio не е аптека. | Одобрен в САЩ на 19 септември 2025 г. по реда на ускореното одобрение под името FORZINITY, за подобряване на мускулната сила при възрастни и деца със синдром на Барт с тегло най-малко 30 kg, въз основа на силата на екстензорите на коляното като междинна крайна точка; продължаването на одобрението зависи от потвърждаване на клинична полза в потвърдително изпитване (10, 12). |
Източници. (1) Karaa A, Bertini E, Carelli V, et al. Efficacy and Safety of Elamipretide in Individuals With Primary Mitochondrial Myopathy: The MMPOWER-3 Randomized Clinical Trial. Neurology. 2023;101(3):e238–e252. (2) Reid Thompson W, Hornby B, Manuel R, et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genet Med. 2021;23(3):471–478. (3) Ehlers JP, Hu A, Boyer D, et al. ReCLAIM-2: A Randomized Phase II Clinical Trial Evaluating Elamipretide in Age-related Macular Degeneration, Geographic Atrophy Growth, Visual Function, and Ellipsoid Zone Preservation. Ophthalmol Sci. 2024;5(1):100628. (4) Birk AV, Liu S, Soong Y, et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250–1261. (5) Conze D, Brenner C, Kruger CL. Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults. Sci Rep. 2019;9(1):9772. (6) Elhassan YS, Kluckova K, Fletcher RS, et al. Nicotinamide Riboside Augments the Aged Human Skeletal Muscle NAD+ Metabolome and Induces Transcriptomic and Anti-inflammatory Signatures. Cell Rep. 2019;28(7):1717–1728.e6. (7) Dollerup OL, Christensen B, Svart M, et al. A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):343–353. (8) Yi L, Maier AB, Tao R, et al. The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. Geroscience. 2023;45(1):29–43. (9) Grant R, Berg J, Mestayer R, et al. A Pilot Study Investigating Changes in the Human Plasma and Urine NAD+ Metabolome During a 6 Hour Intravenous Infusion of NAD+. Front Aging Neurosci. 2019;11:257. (10) FORZINITY (elamipretide) prescribing information. Stealth BioTherapeutics Inc.; 2025. (11) Karaa A, Bertini E, Carelli V, et al. Genotype-specific effects of elamipretide in patients with primary mitochondrial myopathy: a post hoc analysis of the MMPOWER-3 trial. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):431. (12) Zhao C, Zhuang X, Gao J. Elamipretide: The first cardiolipin-directed mitochondrial therapeutic for Barth syndrome approved under accelerated approval. Drug Discov Ther. 2026;19(6):435–436. Одобреният продукт, посочен по-горе, е лекарство по лекарско предписание и не е материалът, който Peptio предлага.
Как се четат двете доказателствени бази
| Правилно | Честа грешка |
|---|---|
| Назовавайте съединението, от което идва дадена стойност — nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide или самият NAD+. | Цитирайте резултат за предшественик така, сякаш е бил приложен NAD+. Това е най-често размиваната точка в цялата категория. |
| Четете непостигнатата първична крайна точка като резултат: изпитване с достатъчна мощност е отговорило на въпроса, който си е задало. | Четете я като липса на доказателства или като изпитване, което тепърва предстои. |
| Приемайте находка в подгрупа от post hoc анализ като хипотеза за следващото изпитване. | Приемайте я за извод на изпитването — MMPOWER-3 съобщава анализите си по подгрупи наред с първични крайни точки, които не постига (1, 11). |
| Проверявайте популацията, крайната точка и продължителността, преди да поставите две стойности една до друга. | Сравнявайте изминато разстояние при митохондриална миопатия с процентно повишение на NAD+ при здрави доброволци, все едно измерват едно и също. |
| Забелязвайте колко тясно може да бъде едно одобрение: едно ултрарядко заболяване, един праг на тегло, една междинна крайна точка (10). | Четете ускореното одобрение при синдром на Барт като доказателство за митохондриалното стареене изобщо. |
Повече механизъм не значи повече доказателства
Двете съединения са огледални. SS-31 има по-подредената механистична история и по-лошия основен резултат. NAD+ има по-интуитивната предпоставка — коензим, който намалява с възрастта и бива допълнен — и почти никакви преки човешки данни зад нея.
Струва си да се каже точно какво е купило MMPOWER-3. Рандомизирано плацебо-контролирано изпитване от фаза 3 при 218 възрастни връща разлика от −3,2 m в теста за шестминутно ходене при p = 0,69 (1). Тази стойност затваря въпрос. Тя казва, че при 40 mg/ден в продължение на 24 седмици и при генетично разнородна миопатична популация съединението не е променило крайните точки, заради които изпитването е било построено. Нищо в литературата за NAD+ не отговаря на въпрос с такава форма, защото изпитване с такава форма не е провеждано със самия NAD+.
Удобният прочит — че съединение без провали се справя по-добре от съединение с публичен провал — обръща нещата наопаки. Непроверено съединение няма провали, защото няма резултати. Механизмът и доказателствата са различни оси и само едната от тях може да се окаже погрешна по начин, който някой изобщо да разбере.
Само за изследователски цели
Peptio предлага NAD+ във флакони от 100 mg и 500 mg и SS-31 във флакони от 10 mg и 20 mg, само за изследователски цели — не за консумация от хора или животни и не като лекарства. Elamipretide има ускорено одобрение в САЩ за едно ултрарядко показание под запазено търговско име за лекарство по лекарско предписание; изпращаният тук материал е съединение за изследователски цели и не е този продукт. Peptio не е аптека. Всяко число по-горе описва участници в публикувано изпитване и нищо от него не е указание за употреба при хора.