Retatrutide, Tirzepatide и Semaglutide: един рецептор, два или три

Три пептида, три отговора на един и същ въпрос: върху колко рецептора трябва да действа една молекула. Semaglutide действа върху един — GLP-1 рецептора. Tirzepatide действа върху два, като добавя рецептора на глюкозозависимия инсулинотропен полипептид. Retatrutide действа върху три, като добавя и глюкагоновия рецептор върху останалите два.

Всяко добавяне е било залог. Добавянето на рецепторно рамо не е същото като добавянето на още от същата молекула — доводът за всяко ново рамо е бил, че то ще допринесе нещо, което съществуващите не могат, и че комбинацията пак ще се понася. По-долу е какъв е бил всеки от тези залози и какво съобщават публикуваните изпитвания.

Тези изпитвания не са провеждани едно срещу друго. С едно-единствено изключение, изложено ясно по-нататък, всяко число на тази страница идва от изпитване, което е проучвало едно съединение спрямо собственото си плацебо рамо, в собствената си популация и за собствената си продължителност. Подреждането на три такива изпитвания едно до друго показва какво е съобщило всяко от тях. То не ги класира и не може да ги класира.

Трите стойности за теглото идват от три отделни изпитвания. STEP 1 и SURMOUNT-1 са изпитвания от фаза 3 на съединения, които днес са одобрени лекарства — съответно при 1961 и 2539 възрастни (1) (2). Най-голямата стойност за retatrutide идва от изпитване от фаза 2 с 338 възрастни за 48 седмици, в което групата на 12 mg показва средна промяна в телесното тегло по метода на най-малките квадрати от −24,2% срещу −2,1% при плацебо (3).

Тези изпитвания се различават не само по продължителност. Те включват различни популации, следват различни схеми на покачване на дозата и са построени около различни крайни точки, а плацебо рамената им се променят с различна големина — −2,4%, −3,1% и −2,1%. Разликата между две от колоните по-долу е разлика между две изпитвания, преди да бъде каквото и да било друго.

Глюкагоновото рамо е проучено и по крайна точка, по която другите две не се сравняват тук. В подпроучване от фаза 2a с 98 възрастни с метаболитно обусловена стеатозна чернодробна болест групата на retatrutide 12 mg показва средно относително намаление на чернодробната мазнина от 82,4% на 24-та седмица срещу увеличение от 0,3% при плацебо (7). Нито едно цитирано в тази публикация изпитване не е сравнявало тази крайна точка между трите съединения.

SURPASS-2 е изключението на тази страница и трябва да се чете различно от всичко останало тук. Това е открито изпитване от фаза 3, което разпределя на случаен принцип 1879 възрастни със захарен диабет тип 2 в четири равни групи — tirzepatide по 5 mg, 10 mg или 15 mg, или semaglutide по 1 mg — и продължава 40 седмици. Две от тези три съединения са сравнени пряко: един и същ протокол, една и съща популация, един и същ период (4).

Изпитването съобщава средна промяна в гликирания хемоглобин от −2,30 процентни пункта при tirzepatide 15 mg срещу −1,86 при semaglutide 1 mg, при изчислена разлика от −0,45 пункта. Намаленията на теглото са по-големи при tirzepatide — с изчислени 1,9 kg, 3,6 kg и 5,5 kg съответно при 5 mg, 10 mg и 15 mg (4).

Три ограничения вървят заедно с този резултат. Изпитването е проведено при захарен диабет тип 2, а не при затлъстяване, така че не задава въпроса, който задават STEP 1 и SURMOUNT-1. То сравнява една доза semaglutide — 1 mg, а не дозата от 2,4 mg, използвана в STEP 1. И не включва retatrutide: няма публикувано изпитване, което да е сравнявало retatrutide с което и да е от другите две. Изпитване от фаза 3, което сравнява retatrutide със semaglutide при захарен диабет тип 2, е регистрирано и в ход, но още не е съобщило резултати (10).

Рецепторната аритметика е интересната част от това сравнение, но тя не е най-голямата разлика между трите, а най-голямата разлика не се стеснява с нарастването на броя рецептори. Тя е регулаторна.

Semaglutide и tirzepatide са разрешени лекарства в Европейския съюз. Европейската агенция по лекарствата отчита разрешение за употреба на Ozempic — semaglutide при захарен диабет тип 2, издадено на 8 февруари 2018 г., и на Wegovy — semaglutide за контрол на теглото, издадено на 6 януари 2022 г.; Mounjaro, tirzepatide, е разрешен на 15 септември 2022 г. (9). Всяко от тях е оценено от регулатор, носи одобрено показание и се предписва и отпуска по него.

Retatrutide няма нищо от това. То няма разрешение за употреба в която и да е юрисдикция, а публикуваното изявление на самия му разработчик, обновено през юли 2026 г., го описва като проучвано съединение, което не е одобрено от FDA (10). Изпитвания от фаза 3 са регистрирани и в ход, а едно от тях вече е съобщило резултати: TRANSCEND-T2D-1, 40-седмично изпитване с 537 възрастни със захарен диабет тип 2, публикувано в Lancet през 2026 г., в което групата на 12 mg показва средна промяна в HbA1c от −1,94 процентни пункта срещу −0,81 при плацебо — спрямо собственото си плацебо рамо, а не спрямо което и да е от другите две съединения (8).

Публикуването не е разрешение за употреба. Резултатът от едно изпитване описва какво се е случило с включените в него хора; разрешението е отделно решение, взето след това от регулатор, за това дали едно лекарство може да се продава и за какво. Две от колоните по-горе описват лекарства, преминали през тази втора стъпка. Третата описва съединение, което още се проучва, а всяко число в нея е резултат от фаза 2 или фаза 3, а не основание за каквато и да е одобрена употреба.